Užívanie marihuany u dospievajúcich môže zvýšiť riziko psychóz v dospelosti

Vystavenie adolescentov Δ-9-tetrahydrocannabinolu (THC), hlavnej psychoaktívnej zložke marihuany, môže viesť v dospelosti k poruchám v neuronálnej štruktúre a génovej expresii v prefrontálnom kortexe. Uvádza to nová práca amerických vedcov, publikovaná v časopise Molecular Psychiatry.

Autori porovnávali neurovývoj adolescentných krýs vystavených pôsobeniu THC a kontrolných zvierat pomocou laserovej mikrodisekcie (LCM, laser capture microdissection), špeciálnych mikroskopov s vysokým rozlíšením a novej generácie sekvenovania RNA.

U adolescentov, vystavených THC, sa pozorovalo menšie vetvenie neurónov prefrontálneho kortexu (PFC) a menej dendritických tŕňov; pritom oboje sú zásadné pre bunkovú komunikáciu. Navyše THC pozmenilo gény spojené s reguláciou vývoja neurónov a našli sa aj významné zmeny v génoch súvisiace s epigenetickými mechanizmami. Podobné poruchy v týchto systémoch sa zaznamenali aj u osôb trpiacich na schizofréniu.

Nový prístup

Marihuana je medzi mladistvými hojne užívaná, čo je znepokojujúce tiež preto, že expozícia exogénnemu THC na nich môže mať dlhodobý negatívny dopad, zvlášť ak je u nich riziko vzniku psychóz.

Psychoaktívne pôsobenie marihuany je sprostredkované väzbou THC ku kanabiodnému receptoru 1 (CB1R), centrálnej zložke endokanabioidného systému (eCB), a poruchy v signalizácii CB1R v PFC sa objavujú u schizofrénie. PFC sa počas dospievania stále vyvíja a vyskytujú sa aj dynamické výkyvy v zložkách eCB systému, ktoré hrajú úlohu v neuronálnom vývoji a plasticite synapsií. Pretože táto kontrolovaná regulácia súvisí s jemným dolaďovaním okruhov PFC, založených počas dospievania, je pravdepodobné, že expozícia marihuane počas tohto kritického obdobia indukuje dlhodobé dôsledky práve zasahovaním do architektúry okruhov PFC.

Neurozobrazovacie štúdie na dospelých ľuďoch potvrdili, že osoby, ktoré v dospievaní užívali marihuanu, majú zmenený objem a funkciu PFC; bunkový a molekulárny fenotyp týchto zmien však zostávajú neznáme.

Pre štúdium vplyvu THC na vývoj mozgu dospievajúcich vedci použili krysí model, pretože prelimbický (PrL) subregión ventromediálneho PFC hlodavcov, konkrétne vrstva III, sprostredkováva jednak kogníciu a rozhodovacie funkcie, ako aj reguláciu emócií. Počas dospievania tu pyramídové neuróny najzreteľnejšie vykazujú vývojové zmeny a majú najvyšší obrat počtu neuronálnych výbežkov zo všetkých podoblastí PFC. Poškodenie PrL je navyše zapojené v etiológii schizofrénie. Chýba však znalosť molekulárneho fenotypu týchto buniek a dlhodobý dopad pôsobenia THC na ich molekulárny vývoj.

Vedci vyvinuli nový multidisciplinárny prístup, ktorý pomocou LCM izoluje zo špecifickej oblasti a vrstvy kortikálnych bunkových populácií mRNA, vhodnú pre sekvenovanie novej generácie. Cieľom bolo priamo merať štruktúru dendritov a molekulárny fenotyp vrstvy III u pyramídových neurónov modelu hlodavca, vystaveného počas dospievania THC.

Krysy, ktoré dostávali THC, boli porovnávané s kontrolnou skupinou zvierat, ktorým dávali  roztok bez THC (ROZ). V oboch skupinách bola látka podávaná injekčne, prvá dávka 28. deň po narodení a ďalšia každý tretí deň (celkovo 8 injekcií). Vzorky mozgu a krvi boli odoberané 24 hodín alebo 2 týždne po poslednej injekcii.

Morfologická súvislosť

Rekonštrukcia apikálnych a bazálnych dendritických stromov vrstvy III PrL pyramídových neurónov ukázala značnú reorganizáciu vývoja štruktúr exponovaných THC a zmenené dendritické vetvenie.

Počas vývoja boli u krýs s ROZ stabilné apikálne stromy, ale zložitosť bazálnych stromov bola prehlbovaná až do dospelosti. Naopak, v druhej skupine THC zintenzívnilo vetvenie v distálnych apikálnych a bazálnych stromoch 24 hodín po poslednej injekcii. V rannej dospelosti, 2 týždne po expozícii droge, však bola u krýs s THC v distálnych apikálnych stromoch významná atrofia. Len krysy, užívajúce THC, vykazovali redukciu zložitosti bazálneho stromu od dospievania do dospelosti.

Navyše expozícia THC v dospievaní viedla k predčasnému odstraňovaniu dendritických tŕňov, ktoré sú inak hlavným morfologickým prvkom synaptickej plasticity, zapojeným do dozrievania kortexu a hrajú úlohu v patofyziológii neuropsychiatrických porúch. Redukcia týchto tŕňov normálne prebieha medzi dospievaním a dospelosťou, avšak u krýs s THC chýbala už 24 hodín po poslednej dávke. To podľa autorov naznačuje morfologickú súvislosť s adolescentnými zmenami PFC štruktúr, sprostredkovanými THC, pozorovanými u ľudí.

Predĺžený efekt

Ďalej vedci pomocou sekvenovania novej generácie skúmali transkriptom morfologicky odlíšené bunkové populácie vrstvy III.

Medzi génmi, vyšetrovanými v období dospievania a včasnej dospelosti, identifikovali gény spojené so včasnými alebo predĺženými prejavmi THC. 5,6 % z 12 568 skúmaných génov bolo 24 hodín po poslednej injekcii THC exprimovaných odlišne ako u kontrolných krýs. Dva týždne po poslednej injekcii THC to bolo 4,8 % génov.

Autori poznamenali, že THC predĺžene pôsobilo na gény spojené s organizáciou mikrotubulov a systémom cytochrómov.

Podoba so schizofréniou

Ukázalo sa tiež, že 7,8 % génov dospelých krýs bolo v THC skupine vo včasnej dospelosti signifikantne odlišných. U kontrolných krýs išlo o 6,3 %.

Gény dysregulované THC narušili epigenetické mechanizmy zmenou génov spojených s reguláciou aktínového cytoskeletu a dendritov, modifikáciou chromatínu a methyláciou histónov. Taká stratégia vedie pri expozícii THC k dlhodobým morfologickým a transkriptomickým aberáciám počas vývoja.

Dysregulované siete génov v PFC, ktoré boli bežné u krýs užívajúcich THC a pacientov so schizofréniou, boli „obohatené pre vývoj cytoskeletu a neuritov“. Poškodenie bolo zrejmé u štruktúr neurónov so zníženou spoluprácou neurónov, ktorá je nevyhnutná pre medzibunkovú komunikáciu, a pri expresii génov, kritických pre synaptickú plasticitu a epigenetické mechanizmy, regulujúce štruktúru chromatínu, ktorá určuje, či sú gény zapnuté alebo vypnuté.

Celkovo boli zmeny v génoch podobné tým, ktoré sa pozorovali v PFC pacientov so schizofréniou.

Účinné koncentrácie

Odborníci, ktorí sa na štúdii nepodieľali, sa vo svojich komentároch pre Medscape Medical News zhodli, že práca je dôležitým, vedecky podloženým prínosom do debaty o bezpečnosti užívania marihuany mladými ľuďmi, ukazujúcim aj súvislosti s psychiatrickými poruchami.

Ďalší výskum určí, či iné kanabinoidy, ako cannabidiol, ktoré nemajú psychoaktívne vlastnosti, indukujú podobné zmeny alebo ich naopak dokážu vyvážiť. Tiež treba zhodnotiť vplyv vysokých dávok THC, pretože marihuana, ktorá je v dnešnej dobe rekreačne užívaná, môže mať veľmi účinné koncentrácie THC.

(mir)

Zdroj: Batya Swift Yasgur pro Medscape Medical News, dostupné na https://www.medscape.com/viewarticle/904141#vp_1