Prečo preferovať dlhodobo pôsobiace injekčné antipsychotiká druhej generácie

Už čoskoro po zavedení antipsychotík (AP) v 50. rokoch 20. storočia bolo zrejmé, že kritickým problémom u týchto perorálnych liekov bude zlá adherencia. To viedlo v roku 1966 k vývoju prvého dlhodobo pôsobiaceho injekčného lieku (LAI) so zámerom znížiť výskyt nežiaducich účinkov (AE), a teda aj zlepšiť adherenciu.

Napriek tomu, že koncept LAI pre schizofréniu nebol spočiatku lekárskou profesiou vrelo prijímaný najmä kvôli obavám z väčšieho počtu AE (ktoré sa ukázali ako neopodstatnené), nedostatočnej účinnosti a skutočnosti, že by táto forma bola chápaná ako pokus psychiatrov vnútiť pacientom liečbu bez náležitého zohľadnenia ich pocitov alebo práv, výsledky klinických štúdií ukázali dramatické zníženie morbidity u pacientov so schizofréniou. Vďaka ďalším výskumom a štúdiám v 70. rokoch, ktoré prínosy LAI potvrdzovali, sa táto forma liekov rozšírila.

Zavedenie perorálnych AP druhej generácie (AP2G) prinieslo toleranciu a menej AE, aj keď ich použitie je niekedy spojené s výskytom metabolického syndrómu. Tieto lieky majú tiež potenciál zabrániť úbytku šedej hmoty mozgovej vo frontotemporálnej oblasti alebo tento úbytok zvrátiť a poskytnúť vyšší stupeň neuroprotekcie v porovnaní s prvou generáciou AP (AP1G). Zavedenie AP2G síce viedlo spočiatku k poklesu používania LAI AP1G, avšak čoskoro sa ukázalo, že atypické charakteristiky nepriniesli lepšiu mieru adherencie u perorálnych AP2G. Až nedávne zavedenie LAI AP2G umožňuje psychiatrom opäť predpisovať depotnú formu liekov bez toho, aby stratili akúkoľvek z potenciálnych výhod AP2G. 

Zatiaľ čo perorálne AP sú metabolizované na aktívne a neaktívne metabolity a len relatívne malá časť sa dostáva do mozgu, LAI AP obchádzajú počiatočný deaktivačný proces tým, že sa vyhýbajú metabolizovaniu pri prvom prechode pečeňou. Týmto spôsobom je vyšší podiel lieku dostupný centrálne, čo pravdepodobne umožňuje použitie najnižšej účinnej dávky. Výpočet celkových dávok pre perorálne AP versus LAI AP v priebehu času zvyčajne ukáže nižšie dávky LAI.

Prínos LAI druhej generácie v liečbe schizofrénie

Schizofrénia je vo všeobecnosti považovaná za jednu z najzávažnejších psychiatrických porúch. Toto ochorenie je spojené s vysokou mortalitou. Celoživotné riziko samovraždy u pacientov so schizofréniou je približne 5 %, najvyššie je v ranom štádiu ochorenia alebo pri prvej epizóde. Miera samovrážd u pacientov s poruchami schizofrénneho spektra je viac ako 20-krát vyššia ako u bežnej populácie. Aj napriek tomu, že samovražda predstavuje komplexný problém verejného zdravia, dá sa jej zvyčajne predísť včasnými intervenciami. Celkom zásadné pre prevenciu samovrážd u schizofrénie je včasná účinná liečba a jej dodržiavanie. Štúdie LAI AP zamerané na suicidálnu prevenciu sú však obmedzené. Ani porovnanie vplyvu režimov perorálneho či injekčného podávania antipsychotík na celkový priebeh schizofrénie nie je jednoduché. Klinické hodnotenia sa totiž vzájomne líšia nielen metodikou, ale aj definovaním primárnych cieľov sledovania.

Napríklad kohortová štúdia porovnávajúca LAI AP s perorálnymi antipsychotikami (OAP), pokiaľ ide o porovnanie samovrážd a úmrtnosti zo všetkých príčin u pacientov s novodiagnostikovanou schizofréniou, zahŕňala 2 614 pacientov so schizofréniou, ktorým bola zmenená liečba na LAI AP a 2 614 pacientov, ktorí pokračovali v užívaní OAP (rovnakého lieku). Pacienti, ktorí prešli na LAI AP, mali nižšiu mortalitu a menej pokusov o samovraždu v porovnaní s tými, ktorí naďalej dostávali zodpovedajúce OAP. Pacienti, ktorí prešli na LAI AP počas prvých dvoch rokov od zahájenia liečby OAP, vykazovali 47 % zníženie rizika samovražednej mortality v porovnaní s pacientmi, ktorí naďalej dostávali OAP. Ako ukázala jedna z analýz dát najnovších štúdií, ktoré sa zaoberali širším rozsahom meraní výsledkov a využívali rôzne metodologické prístupy, pacienti, ktorí zahájili liečbu alebo prešli z podávania perorálnych antipsychotík na LAI AP, uvádzali významné zlepšenie nielen v kontrole symptómov schizofrénie, ale tiež v kvalite života, spokojnosti a fungovaní. Napr. nedávna retrospektívna štúdia, zahrňujúca viac ako 3 600 pacientov ukázala, že tí, ktorí liečbu zahajujú LAI AP oproti OAP, majú menej hospitalizácií z akejkoľvek príčiny a menej relapsov schizofrénie v porovnaní s obdobím pred zahájením liečby. Toto zistenie platilo, aj keď pacienti, ktorí zahájili liečbu LAI AP mali oveľa väčšiu závažnosť ochorenia v porovnaní s pacientmi, ktorí zahájili liečbu OAP. Systematický prehľad a metaanalýza dlhodobých randomizovaných kontrolovaných štúdií (RCT) u ambulantných pacientov so schizofréniou preukázali výhodu LAI AP oproti OAP v zlepšení adherencie. Výsledky tiež naznačovali nižšie riziko relapsu (relatívne riziko nižšie o 10 % a absolútne riziko o 30 %) a vysadenia z dôvodu neúčinnosti. V porovnaní s OAP sa preukázalo, že LAI AP zlepšujú u pacientov so schizofréniou adherenciu k liečbe. 

Napriek doterajším poznatkom stále v niektorých krajinách ponúka pacientom LAI na začiatku ochorenia menej ako 10 % psychiatrov. Pritom niektorí autori predpokladajú, že LAI AP sú zrejme najvhodnejšie pre pacientov práve v ranom štádiu choroby, kým dôjde k progresii spojenej so zlou adherenciou, a v neposlednom rade aj preto, že výhody prevažujú nad potenciálnymi AE. Najsilnejším dôvodom pre použitie LAI AP pri prvej epizóde je skutočnosť, že k častým recidívam dochádza počas prvých rokov ochorenia, a existuje už evidencia o nižšom riziku relapsu pri liečbe LAI AP v porovnaní s perorálnymi AP v tejto fáze. 

Prečo preferovať depotné formy antipsychotík druhej generácie

Jednoznačnou výhodou depotnej formy AP2G pre pacienta je, že si nemusí pamätať, kedy a ako má lieky užívať, navyše niektoré perorálne antipsychotiká vyžadujú dávkovanie alebo príjem potravy niekoľkokrát denne a vedú tak ku komplikovaným liečebným režimom zhoršujúcim adherenciu k liečbe. Pokiaľ ide o pacienta s kognitívnym deficitom je zrejmé, že čím zložitejšie je užívanie liekov, tým menšia je pravdepodobnosť, že ich bude užívať podľa odporúčania zdravotníckeho pracovníka. Lekár by sa rozhodne nemal obávať nastavenia depotnej formy ani v ambulancii. Získava tým jednoznačnú výhodu, pretože má prehľad o podaní injekcie a vie, či je aplikácia vynechaná, čo so sebou môže priniesť určité riziká.

Depotná forma má v porovnaní s perorálne užívanými liekmi aj ďalšie výhody. Mnoho pacientov totiž udáva, že niektoré z nežiaducich účinkov pri užívaní perorálnych antipsychotík vymizli alebo sa zmiernili po zmene na injekčnú formu liečby. To zlepšuje adherenciu k liečbe, ktorá sa stáva nielen pohodlnejšia, ale aj znesiteľnejšia. A ako sa v medicíne ukazuje, kedykoľvek je možné spojiť účinnosť so znášanlivosťou, pravdepodobne sa dosiahne lepší výsledok. Výhody dlhodobo pôsobiacich injekčných antipsychotík druhej generácie sú nielen biologické a klinické, ale aj sociálne a finančné.

Biologický prínos – táto liečba ušetrí pacientovi masívnu stratu mozgového tkaniva. Každá psychotická epizóda počínajúc prvou, ho totiž stojí stratu 11 až 12 cm³ mozgového tkaniva. Pritom každý kubický centimeter obsahuje stovky miliónov buniek. Dlhodobo pôsobiaci injekčný liek tak ušetrí väčšine pacientov recidívu, ktorá poškodzuje ich mozog a vedie k invalidite.

Klinický prínos – s každou ďalšou recidívou si mozog kvôli zápalu a voľným radikálom, ktoré poškodzujú mozgové tkanivo vyvinie rezistenciu na liečbu. Ako bolo opakovane publikované, s každým relapsom potrebuje pacient vyššie a vyššie dávky a niekedy prestane na liek reagovať úplne. V štúdii z Južnej Afriky boli pacienti prehovorení, aby pri prvej epizóde užívali dlhodobo pôsobiaci injekčný liek a 65 % z nich sa malo výborne. Keď boli potom poslaní späť ku svojim lekárom a tí im znovu nasadili perorálne lieky, všetci v priebehu niekoľkých mesiacov mali recidívu. Na základe tohto zistenia im bola nasadená naspäť injekčná liečba, ale 17 % z nich na ňu už nereagovalo. Len jeden zo šiestich pacientov, ktorí po celé dva roky dobre odpovedali na injekčnú liečbu, po jej prerušení na opätovnú liečbu LAI AP už nereagoval.

Sociálne dôsledky – u pacientov so schizofréniou nie je výnimočné uväznenie. Napr. v Spojených štátoch amerických boli za posledné dva roky vo väzení dva milióny ľudí so schizofréniou. Pre pacienta to často znamená zhoršený prístup k potrebnej starostlivosti a niekedy aj prerušenie liečby, pričom často je potom prepustený s minimálnou medikáciou. Recidíva je v tejto situácii obrovská. Psychotického pacienta, u ktorého je na verejnosti ďalej správanie nevyspytateľné , opäť často čaká väzenie najmä v systémoch, kde chýbajú nemocnice, v ktorých by sa o takéhoto jedinca odborne postarali. To je ďalší dôležitý aspekt, ktorý môžu LAI AP druhej generácie zmeniť.

Finančný prínos – je z hľadiska zdravotného systému značný. Schizofrénia je drahá choroba, ide o jednu z najdrahších porúch v medicíne. Z 2 000 chorôb v medicíne pripadá na jedinú chorobu – schizofréniu – 20 % všetkých invalidít v systéme sociálneho zabezpečenia. Neuveriteľne vysoké sú aj nepriame náklady na podporu pacientov po zvyšok ich života. Oveľa drahšie ako akékoľvek lieky, ktoré užívajú perorálne alebo injekčne, sú výdaje na hospitalizáciu. Tieto usporené financie by bolo možné nasmerovať do niektorých ďalších iniciatív v oblasti zdravotnej starostlivosti a sociálnych programov, ktoré sú veľmi potrebné.

Ako bojovať s nedostatočnou adherenciou k liečbe 

Štúdie ukázali, že miera non‑adherencie k perorálnej liečbe u schizofrénie dosahuje až 50 %. Zlá adherencia je relevantným rizikovým faktorom pre relaps tak u chronických pacientov, ako aj u tých s nedávnym nástupom ochorenia. Navyše väčšina hospitalizácií je z dôvodu určitého stupňa non‑adherencie, aj keď často nie je jasné, či je non‑adherencia príčinou, alebo dôsledkom relapsu.

K farmakologickým intervenciám zameraným na posilnenie adherencie odborný konsenzus a nedávne odporúčania navrhli prechod na LAI, a to najmä v prípade, pokiaľ pretrvávajúce symptómy, logistické problémy, nedostatok rutiny alebo nedostatok rodinnej/sociálnej podpory robí dodržovanie liečby perorálnymi AP problematickým. Lepšie výsledky medzi adherentnými pacientmi môžu byť podľa odborníkov výsledkom nepretržitej dostupnosti účinnej látky, aj keď pre niektorých pacientov s dobrou funkčnou úrovňou a lepšie kontrolovanými symptómami môže byť ľahšie užívať lieky na dennej báze. Adherencia je viac-menej kľúčovým faktorom pre kontinuitu liečby a súčasne sa potvrdzuje, že neprerušované podávanie liečby podporuje dobrú adherenciu.

LAI AP sa ukázali ako účinné u schizofrénie a u ďalších závažných psychotických porúch, pretože zabezpečujú stabilné koncentrácie účinnej látky v krvi, čo vedie ku zníženiu rizika relapsu. Rozšírenie terapeutických možností jednoznačne prinieslo zavedenie novšej, druhej generácie LAI AP v posledných rokoch. Novšie LAI AP sa ľahšie optimálne dávkujú, môžu byť lepšie tolerované a sú vhodnejšie pre integrované rehabilitačné programy.

Pacienti však často ešte nie sú svojím psychiatrom o nich plne informovaní a rozhodnutia o liečbe sú zvyčajne prijímané bez účasti pacienta alebo opatrovateľa, pričom o LAI sa nediskutuje u približne 50 % pacientov užívajúcich perorálne AP. Pokiaľ je však táto liečba ponúknutá, viac pacientov doposiaľ neliečených LAI vyjadruje neutrálnu (47 %) alebo priaznivú (16 %), skôr než nepriaznivú (37 %) odpoveď. Navyše pacienti, ktorí vyskúšali LAI, preferujú túto liečbu pred perorálnou s vyjadrením, že sa „cítia lepšie“, majú „normálnejší život“ a injekcie sú „ľahšie zapamätateľné“. Pokiaľ ide o pohodlie, vykazujú pozitívny prístup a spokojnosť s LAI pacienti aj personál. Nedávny prieskum medzi 891 európskymi psychiatrami a zdravotnými sestrami ukázal, že 96 % z nich preferovalo LAI lieky pred perorálnou liečbou u pacientov s chronickou schizofréniou, zatiaľ čo len 40 % ich preferovalo u pacientov s prvou epizódou schizofrénie.

Potenciálne výhody a nevýhody LAI AP vs. OAP

Výhody	Nevýhody
Nie je potrebné každodenné podávanie	Pomalšia titrácia dávky
Zaručenosť podania lieku a transparentnosť dodržiavania	Dlhší čas na dosiahnutie ustálených hladín
Umožňuje zdravotníckym pracovníkom, aby boli upozornení a mohli vhodne zasiahnuť, pokiaľ pacient lieky neužíva	Menšia flexibilita úpravy dávky
Menšia pravdepodobnosť celého radu symptómov a rýchlo sa vyskytujúcich/náhlych relapsov	Oneskorené vymiznutie úzkostných a/alebo závažných nežiaducich účinkov
Prekonanie čiastočnej adherencie alebo zjavnej non‑adherencie	Môže sa objaviť bolesť v mieste vpichu
Pokiaľ dôjde k recidíve, môže to byť spôsobené aj inými príčinami ako nedodržiavaním liečby	Záťaž v podobe častého cestovania do ambulancie
Znížené riziko neúmyselného alebo zámerného predávkovania	Vnímanie stigmy
Nižšia miera relapsov
Minimálne problémy s gastrointestinálnou absorpciou
Konzistentnejšia biologická dostupnosť

LAI AP – dlhodobo pôsobiace injekčné antipsychotiká; OAP – perorálne antipsychotiká

Odborná spolupráca: prof. MUDr. Jiří Masopust, Ph.D.

Zdroje:

1. Erin C. Crown, PA-C; Henry A. Nasrallah, MD: Advantages of LAI Antipsychotics for Schizophrenia. May 28, 2020. HCP live. https://www.hcplive.com/view/advantages-of-lai-antipsychotics-for-schizophrenia

2. Brissos, S.; Veguilla, M.R.; Taylor, D.; Balanzá-Martinez, V.: The role of long-acting injectable antipsychotics in schizophrenia: a critical appraisal. Ther Adv Psychopharmacol. 2014 Oct; 4(5): 198–219.

3. Huang, Cheng-Yi; Fang, Su-Chen; Shao, Yu-Hsuan Joni: Comparison of Long-Acting Injectable Antipsychotics With Oral Antipsychotics and Suicide and All-Cause Mortality in Patients With Newly Diagnosed Schizophrenia. JAMA Netw Open. 2021 May 3;4(5):e218810.

PALT-SK-00016